1、病毒性肝炎有哪几型? 病毒性肝炎是由一组以侵犯肝脏为主并导致肝组织的炎症的病毒所引起的疾病。根据致病的病毒不同,可分为甲、乙、丙、丁和戊型五种肝炎。甲、戊型肝炎经粪一口途径传播,是自愈性疾病,一般不会变成慢性,但戊型肝炎病死率较甲肝高,尤其是孕妇;乙型肝炎危害较甲型肝炎大,易变为慢性,还可导致肝硬化、肝癌;丙型肝炎的传播方式与乙肝相似,主要通过血行传播和母婴传染,感染后成为携带状态和变为慢性的机率与乙肝相似或略高;丁型肝炎病毒只有与乙型肝炎病毒共同感染才能完成其繁殖周期,感染丁肝病毒后可加重病情或更易致慢性;2、什么是乙肝病毒携带者?什么是大三阳、小三阳?乙肝病毒携带者是指乙肝表面抗原阳性,肝功正常,临床无症状。可以是大三阳、小三阳,也可以是第一项和第五项阳性。乙肝五项指标按1.表面抗原(HBsAg)2.表面抗体(HBsAb)3.e抗原(HBeAg) 4.e抗体(HBeAb)及5.核心抗体(HBcAb)顺序排列,1、3、5三项阳性为大三阳、1、4、5三项阳性为小三阳。3、乙肝病毒携带者应注意的问题? 携带者可正常工作和学习,一般不必治疗,因为目前所有的抗病毒疗法及免疫调节疗法都无明显疗效,盲目的地服用"转阴"药物,有时不仅达不到目的,反可诱发肝炎,使携带者变为肝炎患者。但必须注意下列几点: (l)定期( 3-6月)复查,包括肝功能,B超、AFP(甲胎蛋白)及白细胞、血小板。一旦发现异常,就需根据不同情况进行治疗。虽然肝功能检查正常,但肝脏有纤维化表现、脾肿大或白细胞、血小板减少也应引起重视,进行必要的治疗; (2)忌酒; (3)生活规律,勿过累; (4)注意个人卫生和月经卫生,防止唾液、血液污染周围环境,感染他人,所用食具、刮刀修面用具、牙刷、盥洗用品应与别人分开; (5)如HBeAg阳性或HBVDNA阳性,则不宜从事接触直接入口食品,食具和婴幼儿工作。4、对HBsAg携带者升学、就业、结婚等有什么限制? 由于人们对HBsAg携带者的认识不够全面,以至一些HBsAg携带者中的青年在升学、就业、结婚、甚至出国等都发生了各式各样的问题。其实有些问题并非那么严重。除了某些学业,如幼儿师范、饮食行业等外,对升学、就业,甚至出国不应有太多的限制。这是因为乙肝的传染主要通过血液,偶而通过唾液、精液传染,日常生活中一般接触是不太可能传染给别的人。至于结婚,只要对方抗HBs阳性,就不存在相互传染的问题。如果对方乙肝标志全部阴性,建议注射乙肝疫苗后再结婚。5、 HBsAg和 HBeAg能否转阴? 急性乙型肝炎患者表面抗原和e抗原的阴转可能性很大。但慢性肝炎和携带者的HBSAg率转阴很少,年转阴率仅为1- 2%,现有的药物也很少有能使它消失。至于HBeAg,随着时间的推移,一部分人可以阴转,并产生抗一HBe。现有的抗病毒药物,如干扰素、口服核苷类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定及恩替卡韦)等都能使部分患者HeAg转阴,抗HBe转为阳性,这表示病毒复制不活跃,病情稳定。乙型肝炎只有当出现表面抗体(抗一HBS)阳性时,才可被认为病毒基本消灭或完全消灭。 6、体检时发现乙肝表面抗原阳性,是不是得了乙型肝炎? 无明显自觉症状,体检时也没有肝、脾肿大等体征,各项肝功能化验正常,不应作为肝炎病人对待,而称为乙型肝炎表面抗原携带者。 7、大三阳是否病情很重? 乙肝大三阳与肝损害是两回事,所提的三项阳性(俗称大三阳)只能说明体内存在乙肝病毒,而且病毒数量也较多,但不等于肝脏的炎症和损害就重,肝脏有否损害及其程度要看肝功能的化验结果。而且一般情况下,病毒的复制水平与肝脏病变没有关系,如HsAg携带者虽然病毒复制水平高肝脏可无明显病变,而肝硬化病人的病毒水平并不很高。8、预防乙型肝炎最有效措施是什么? 乙肝的预防在采取加强血液及血制品管理、杜绝医源性感染(针头、针管、医疗操作时污染)及改善卫生条件、去除不良卫生习惯等综合措施的基础上,施行乙肝疫苗接种是保护易感人群、预防乙肝最有效的办法。从1992年1月开始我国已在全国范围内有步骤的开始大规模地对新生儿和学龄前儿童进行乙肝疫苗接种。乙肝重组疫苗克服了血源疫苗来源的限制,而且产量高,足以满足人民预防乙肝的需要。 9、怎样安排肝炎病人的活动和休息? 肝脏有病,我们就要尽量减轻它的负担,所以避免体力劳动和紧张的脑力劳动,包括长时间看电视和打牌、搓麻将是十分必要的。尤其在急性期和肝功能损害明显的时候更为重要。人站立活动时,通过肝脏的血流量比卧床时少20-50%。肝脏血流多了就给肝脏带来了营养、及时带走废物和有毒物质,药物也易发挥效用。进餐后正是胃肠和肝脏加强工作的时候,迫切需要增加肝脏血液流量,如果这时候去活动、看书学习;则血液就到四肢和脑中多了,肝脏就少了,所以肝炎病人饭后应休息一小时左右,饭后散步是不适宜的。对于肝功能基本稳定或轻微损害的病人,长期卧床不活动,就可能导致身体各种机能减退,体重增加,也不利于身体的康复。所以对病情轻的病人在白天散散步,打太极拳和做些轻微的劳动,调节机能是十分必要的。10、肝炎病人在饮食方面应注意哪些问题? 慢性肝炎病人在一般情况下,饮食跟平常一样,不要特别营养,也不必特别忌嘴。新鲜的水果、蔬菜、鱼(青占鱼除外)、蛋、肉、牛奶都可以吃,但切忌太多。过去曾强调三高,即蛋白、高糖、高维生素,事实证明是不恰当的。因为肝有病,肠胃消化力减弱,大量营养、消化吸收不了,反而加重肝脏的负担,有的甚至引起脂肪肝、糖尿病、冠心病。当舌苔厚腻、腹胀、体重增加者,或肝功能明显异常时,应吃清淡饮食,以蔬菜为主,少量鱼、肉。忌嘴的食品也是有的,如酒、烟、油腻食品,不洁的食品,如咸蟹、毛蚶等生吃的贝类海鲜也不要吃。有的"土医生"说,吃他的药不能吃荤,只能吃素,甚至只能吃咸菜,是很不科学的,长期下去,营养不良,肝脏康复成了空话。 11、什么是肝硬化? 肝硬化可由多种致病因素引起。在我国最主要的还是乙型和丙型肝炎。特别是前者。肝硬化的形成是致病因素长期作用的结果,是一个渐变的过程。其病理的基础是肝小叶(肝脏的结构小单位)的组织结构发生异常重建,包括肝纤维化和结节性再生。在早期症状常不明显,在肝功能代偿期可有乏力、食欲减退、消化不良、左上腹隐痛或不适等症状,也可能没有明显症状;肝功能失代偿期时,可出现严重腹胀、低热,并出现腹水、严重的可出现黄疸、出血、意识障碍。肝硬化患者面色灰暗,色素沉着,面部和颈部手臂有毛细血管扩张和蜘蛛痣,肝脏质地较硬,表面可有结节。部分病人出现男性乳房发育,女性月经不调。腹壁静脉曲张,血常规化验血小板、白细胞明显减少。肝功能化验白蛋白降低,球蛋白升高。B超检查肝脏光点增多增粗,不均匀,肝脏缩小变形,门静脉及脾静脉增宽。CT及磁共振(NMR)有助诊断,X光食道钡餐透视可发现静脉曲张。10、乙肝病毒怎样才不传给新生儿 问:我是乙肝病毒携带者,已经结婚好几年了,害怕生的孩子也携带病毒,一直不敢要孩子,请问有什么办法防止传染?能母乳喂养吗?答:乙肝病毒的母婴传播途径主要有宫内传播、产程中传播、产后喂养的传播。分娩前在子宫内通过胎盘直接感染胎儿的情况不多见,仅占5%~10%。大多数母婴传播是在分娩过程中新生儿接触母体血液或羊水而感染,或产后喂养和密切接触感染。采用妊娠晚期孕妇注射乙肝免疫球蛋白,新生儿出生后立即注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的序贯注射母婴阻断方法,阻断率可达90%左右。生育前必须到正规医院专科或专科医院请大夫指导。 喂奶是否可以让婴儿感染呢?目前国内学者对此问题有两种意见:一是认为母亲乳汁中虽有乙型肝炎病毒,但病毒数量远没有血液中高,且乙肝病毒不会通过消化道感染,新生儿出生后24小时,打了第一针疫苗就可以喂奶。另一部分学者认为,乙肝病毒感染的母亲以不给孩子喂奶为保险。
如果孕妇乙肝表面抗原阳性,则应该在新生儿出生后12小时内尽早注射乙肝免疫球蛋白,并在24小时之内注射首针乙肝疫苗;然后分别于第2个月及第6个月接种第2、3针乙肝疫苗,并于全程接种后1-2个月检测乙肝表面抗体。如果孕妇的乙肝病毒载量较高的话(HBV DNA超过105)建议在宝宝出生前的3个月,孕妇服用抗病毒药物降低乙肝病毒载量,可以减少母婴传播的机会。
与乙型肝炎患者或乙肝病毒携带者日常生活接触,并不能被传染乙型肝炎,乙肝的传染途径包括血液传播、性接触传播和母婴传播等。 我国近年血制品管理很严格,通过输血传播乙型肝炎已经很少见,但是血液作为载体的一些操作仍然是乙型肝炎的传播途径,如纹身、纹眉、刮脸、静脉吸毒等,近年来一次性注射器的使用,基本杜绝了通过肌肉及静脉注射传播乙型肝炎,但是一些需要消毒的非一次性的医疗操作,如果存在消毒不严格的话,仍可能传播乙型肝炎病毒。 母婴传播曾经是我国乙肝的最重要传播途径,随着乙肝疫苗的普遍接种,这一途径已大大减少。 性接触传播是通过性生活中粘膜损伤而感染的,在欧美国家,性接触是成人乙型肝炎的最重要传播途径,在我国乙肝肝炎的性接触传播也不容忽视。 密切的生活接触有时也可能传播乙型肝炎,主要是易感者(对乙肝没有抵抗力者)破损的皮肤粘膜接触到乙型肝炎患者或乙肝病毒携带者的血液而造成的感染。 建议乙型肝炎患者或乙肝病毒携带者的配偶及其他家庭成员注射乙肝疫苗,这样就可以防止乙肝的感染了。
感染乙型肝炎病毒(HBV)时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期。1.免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年,或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。2.免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。3.非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。4.再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎,这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除。慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等 。非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要。摘自2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》-更新版
干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议已于2007年10月发表在《中华传染病杂志》上。 建议1:治疗慢性乙型肝炎时,应首先考虑追求更高的治疗目标,优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者,可以首先推荐聚乙二醇干扰素a-2a(PEG-IFN a-2a)。建议2:在选择干扰素治疗时,应重视个体化治疗,可以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况,在《指南》基本治疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测和随访时间,必要时可调整治疗方案。建议3:在有抗病毒指征的患者中,对于 年龄较轻的患者(包括青少年患者) 近年内希望生育的患者 期望短期时间内完成治疗的患者 机体免疫清除反应较强的患者(如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重) 应优先考虑推荐干扰素治疗建议4:对于长期轻度ALT水平升高(ALT 1-2ULN)或正常的患者:如患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或FibroScan检查提示肝脏有慢性病变,建议肝活检。如活检显示有明显肝脏病理改变,建议使用包括干扰素在内的抗病毒治疗。对于ALT水平明显升高(>10ULN) 的患者:应先密切观察病情变化,特别是ALT和胆红素水平的动态变化,同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降,或降低到10ULN以下,则可以开始启动干扰素治疗,可根据患者具体情况按推荐剂量或先从小剂量对于ALT水平明显升高(>10×ULN)的患者,如果考虑选择干扰素治疗,必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应密切观察病情变化,必要时调整治疗方案。关于干扰素的基本剂量和疗程及个体化调整,建议: 1)治疗中外周血WBC总数1.5109/L或中性粒细胞计数0.75 109/L或PLT计数50109/L的患者,应下调聚乙二醇干扰素剂量至135mg继续治疗,或延长注射间隔时间,并加强监测。外周血WBC总数1.0109/L或中性粒细胞计数0.5109/L或PLT计数2.5109/L的患者,应当暂停使用,待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。2) 治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应答”标准患者,应维持治疗6个月以上,必要时可适当延长疗程;“部分应答”患者应当继续治疗,直至达到“完全应答”,再继续维持治疗,可视具体情况延长疗程。建议5:关于干扰素的基本剂量和疗程及个体化调整,建议:1)治疗中外周血WBC总数1.5109/L或中性粒细胞计数0.75 109/L或PLT计数50109/L的患者,应下调聚乙二醇干扰素剂量至135mg继续治疗,或延长注射间隔时间,并加强监测。外周血WBC总数1.0109/L或中性粒细胞计数0.5109/L或PLT计数2.5109/L的患者,应当暂停使用,待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。 2) 治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应答”标准患者,应维持治疗6个月以上,必要时可适当延长疗程;“部分应答”患者应当继续治疗,直至达到“完全应答”,再继续维持治疗,可视具体情况延长疗程。3)如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应当加强与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗策略。如果患者的HBV DNA,尤其是HBeAg定量呈现逐步和进行性下降时,判断可能出现HBeAg血清转换有较重要的意义,已经有一定程度下降,建议继续观察治疗3个月(总疗程至少12个月),再根据患者应答情况决定是否调整治疗方案建议6:关于干扰素治疗中的监测、随访和处理,建议:1)治疗前应测定基线指标,包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/AST、TBil/DBil、血常规、B型超声或CT检查等,以及空腹血糖、甲状腺功能(总三碘甲状腺氨酸、总甲状腺素、甲状腺刺激激素)测定。2)开始治疗后每周监测一次血常规,并根据变化适当处理(见专家建议5)。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间,直至每月监测一次。3)治疗开始后的前3个月,应每月一次监测ALT和HBV DNA,明显下降后可延长监测间隔时间,直至每3个月一次,同时监测HBeAg/抗-HBe.4) 对达到治疗终点后结束治疗的患者,应当密切随访,起初每月一次,3个月后逐渐延长随访间隔时间,病情稳定的患者可每3-6个月随访一次。建议7:对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时,建议: 1)不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎治疗的疗效预测,也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。 2)在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时,观察时间不宜过短,应当在治疗后6个月后,根据HVB DNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断建议8:干扰素的不良反应处理关于干扰素的不良反应处理,建议: 1)对于治疗中发生外周血改变的患者按专家建议5-1方法处理。对中性粒细胞明显降低者,可试用G-CSF或GM-CSF治疗。 2)治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标(总三碘甲状腺氨酸、总甲状腺素、甲状腺刺激激素)升高或下降时,应与内分泌专科医生共同诊治,必要时可暂停干扰素治疗
乙型肝炎病毒具有高变异性,原因是由于乙型肝炎病毒在复制中有逆转录复制过程,缺乏校正功能,容易发生变异,而HBV在感染过程中受人体免疫压力和抗HBV药物的影响,是引起HBV变异的诱因。HBV发生变异后,造成免疫逃逸,病毒不易清除;同时病毒变异后,可引起耐药,降低抗病毒的疗效。现对近年来乙型肝炎病毒常见的基因变异极其临床意义进行归纳。一、S基因的变异S区核苷酸序列第587位碱基发生了G→A的变异,导致HBsAg第145位甘氨酸被精氨酸替代,其次为141位赖氨酸被谷氨酸替换,这两种变异可以引起HBsAg “a”决定簇的抗原性发生改变,导致免疫逃避及疫苗接种失败等现象,或者血清中同时出现HBsAg和抗HBs 。此外S基因编码的第122-124位氨基酸之间出现插入变异,则发生HBsAg阴性的HBV变异株感染。二、HBV前C/C基因变异1、前C区基因变异:最常见的部位是1896位碱基,由G 突变成A,使密码子TGG变成终止密码子TAG,于是HBeAg合成受阻,病人HBeAg阴性,但其病毒复制并不受影响,故可检测到HBVDNA。由于HBcAg与HBeAg有交叉免疫原性,虽HBeAg呈阴性,却仍可引起宿主持续的抗HBe应答。这种变异常见于HBV基因B,C,D和E型,而少见于基因A和F型。这是因为基因A、F型在1858位碱基是C,HBV 复制形成二级结构的前基因包装茎襻区中1858-C易与1896-G配对形成稳定结构,因而不容易发生变异;而基因B,C,D和E型型1858位是T,容易于1896位变异后的A形成稳定的结构。2.C区基本启动子(BCP)变异:出现在1762位碱基,(由A变成T )和1764位(由G变成A),这种变异减少了前C区mRNA的转录,从而减少了HBeAg的合成。前C区变异常见于地中海地区,而C区启动子变异更常见于亚洲。3、HBV前C/C基因变异的意义(1)与HBeAg阳性的慢乙肝比较,HBeAg阴性患者血清HBVDNA水平较低,转氨酶水平更容易持续升高或持续波动。(2)HBV由于免疫压力而发生前C区及C区启动子变异后,其毒力是否增加,是否更容易发生纤维化及重症肝炎,目前尚没有定论。(3)HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人,应用干扰素和拉米夫定进行抗病毒治疗,治疗效果与HBeAg阳性者似乎没有显著性差异。三、P区的变异过去,HBV P区氨基酸序列的位置命名是从P基因的起始密码子开始的。由于不同基因型P基因编码的聚合酶氨基酸长度不一致,导致HBV 聚合酶氨基酸位置的命名一直较为混乱。如A基因型HBV的P基因编码845个氨基酸,而B和C基因型的P基因编码843个氨基酸,D基因型的P基因编码842个氨基酸。这样就导致了同一个氨基酸在不同的基因型中的命名位置不一致,不利于相互交流。如YMDD基序中的M,在A基因型中位于552位,而在B和C基因型中为550位,在D基因型为539位,在E和G基因型为549位。为了消除这种基因型之间的差异,有学者重新对HBV 聚合酶进行了命名,命名原则如下:不同的HBV毒株P基因TP(末端蛋白)和间隔区在不同基因型中长度不一致,而所有HBV毒株的RT区长度均为344个氨基酸,并起始于一个保守序列EDWGPCDEHG。基于这样一个特点,对HBV 聚合酶 RT区进行单独命名已成为可能(见表)。 表New Numbering System for HBV Pol RT DomainHBV基因型RT区首个氨基酸RT的B区 FCV、LMV相关的变异 RT的C区 LMV相关的变异 旧的新的旧的新的旧的新的A3491L528ML180MM552V/IM204V/IB/C/F3471L526ML180MM550V/IM204V/ID3361L515ML180MM539V/IM204V/IE/G3461L525ML180MM549V/IM204V/I 注:LMV=Lamivudine; FCV=Famiciclovir1、YMDD变异(1) 拉米夫定的作用机理:拉米夫定为一种口服的核苷类药物,全称2’,3’-双脱氧-3’-硫胞嘧啶核苷,简称3TC。因其对逆转录酶的活性具有抑制作用,最先用艾滋病的抗病毒治疗。3TC抑制HBV复制的作用机理,系药物在细胞内经磷酸化后,与脱氧胞嘧啶核苷(dCTP)竞争,进入合成中的DNA链,使其不能继续延伸而终止复制。这一反应不仅在合成负股HBVDNA的逆转录过程中,同样也可在合成正股HBVDAN的转录过程中实现。但是拉米夫定不能抑制及清除肝细胞内病毒的超螺旋结构cccDNA,因此停药后可能病毒再度复制,故需长期服用,以取得持久效果。(2)拉米夫定的耐药机理HBV产生YMDD耐药变异的机理系因其多聚酶基因C区发生点突变所致。多聚酶C区的YMDD基序(Y酪氨酸-M蛋氨酸M-D天门冬氨酸-D天门冬氨酸)是HBV进行逆转录的活性部位,也是拉米夫定干扰HBV复制的结合位点。研究证明,YMDD中的第204位的蛋氨酸可被缬氨酸(V)或异亮氨酸(I)取代,生成 YVDD或YIDD,导致亚结构域的空间构型改变,从而妨碍了与拉米夫定的结合。YIDD变异可单独存在;而YVDD则常伴有多聚酶B区第180位的亮氨酸(L)由蛋氨酸(M)取代。(3)YMDD耐药变异后的特点初次拉米夫定治疗1年时YMDD突变发生率为14%~32%,2年、3年、4年发生率分别为38%、49%、66%。变异后的HBV对拉米夫定的敏感性显著下降,与野毒株比较,降低程度轻者20-100倍,重者可超过1万倍。YMDD变异株复制活力较野生株低,停用拉米夫定后野生株很快恢复为优势株。未达血清转换病人发生耐药多在停药3~4个月后突变株逐渐减少,野生株恢复为优势株。HBV YMDD变异株的复制能力并不都是减弱的。国外的研究发现,YMDD变异伴“a”决定簇内变异时,病人可出现病情恶化,体外研究结果显示,这种联合变异可使病毒的复制能力明显增强。YMDD基序之外变异可补偿HBV YMDD变异株的复制缺陷,使HBV的复制增强。由于HBV P基因的读码框架和S基因完全重叠,HBV聚合酶RT区变异可同时引起S基因变异。最近,国外已有研究发现,拉米夫定相关HBV变异株HBsAg与抗HBs的结合力明显降低,尤其是伴“a”决定簇内变异时,HBsAg与抗HBs的结合力的降低更明显。当HBsAg与抗HBs的结合力明显降低时,可成为免疫逃避变异株,导致乙肝疫苗接种失败。发生YMDD突变后最初表现为突破感染,即血清HBV DNA水平下降或阴转后继续治疗时阳转或明显上升。部分病人可无临床症状、ALT正常,类似免疫耐受;也有部分病人出现肝炎发作,ALT水平升高,可能由于突变株激发的免疫反应所致。但也有少数病人,特别是肝脏储备下降的病人如肝硬化及肝功能失代偿者,在继续拉米夫定治疗时病情加重,应引起临床重视。病毒耐药突变与病情加重之间的因果关系尚未阐明,肝脏病变基础和肝功能的代偿能力可能是重要的影响因素。出对临床表现轻微的病人继续拉米夫定治疗大多数仍可获益。现耐药突变后伴有病情加重时,建议在加强综合治疗措施同时,采取积极有效的抗病毒方法,如改用或联合阿德福韦治疗。 2、L180M变异即多聚酶B区第180位的亮氨酸(L)由蛋氨酸(M)取代,是泛昔洛韦的耐药位点,也是YMDD变异(M204V)常伴随的变异位点。泛昔洛韦(Famciclovir)是另一类的核苷类抗HBV药物,它通过活性代谢产物-喷昔洛韦三磷酸盐抑制HBV DNA聚合酶。泛昔洛韦病人耐受性好,能有效抑制HBV复制,但抗病毒作用比拉米夫定差,可因出现L180M突变而产生耐药性,与拉米夫定存在交叉耐药。体外试验证实,rtL180M变异株可导致HBV复制功能的下降,对Famciclovir产生抗药性。 3、阿德福韦相关的变异:A181V和N236T阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil) 是可以口服的阿德福韦前体药,口服后在体内转化为有抗病毒活性的二磷酸阿德福韦。后者可抑制 DNA 多聚酶和逆转录酶的活性、与三磷酸腺苷竞争性掺入病毒 DNA 链,终止其合成;从而抑制病毒 DNA 的合成。阿德福韦从肾脏以药物原型排出,中、重度肾功能损害 ( 血肌酐清除率 <50ml/min) 患者须减量服用。应用阿德福韦 48 周,尚未发现有 HBV P 基因区的变异。治疗 96 周后,可有多个位点的突变,常为多聚酶 D 区 N236T(N 为门冬酰胺, T 为苏氨酸 ) 的突变,发生率为 1.7%~2.5% 。但体内和体外试验的研究表明,出现 rtN236T 突变的病毒株,对拉米夫定敏感。因此,阿德福韦和拉米夫定在控制耐药突变上,可能有互补作用4、恩替卡韦耐药突变:存在rtM204V+rtL180M拉米夫定耐药突变基础上,出现184、202、250位点的变异,才发生恩替卡韦的耐药,因此,恩替卡韦有较高的基因耐药屏障,在核苷酸类似物中耐药率最低。5、替比夫定耐药突变位点为rtM204I或rtM204V+rtL180M
目前公认的有效的抗病毒药物有干扰素类和核苷(酸)类似物两大类: 干扰素包括普通干扰素:IFN1b、IFN2a、IFN2b和聚乙二醇干扰素:派罗欣(40KD) PegIFN-2a、佩乐能(12KD) PegIFN-2b,疗程1年,HBeAg阴性患者因为停药后易复发,疗程应延长。核苷酸类似物国内上市的有4种,各有特点,拉米夫定(lamivudine):100mg qd,随用药时间延长病毒耐药变异率增高;阿德福韦酯(adefovir dipivoxil):10mg qd,有一定肾毒性,应定期监测肾功能;替比夫定(Telbivudine):600mg qd,可以引起血清肌酸激酶(CK)升高;恩替卡韦(entecavir) :0.5mg qd,抑制病毒活性强,耐药发生率低,价格高。
①HBVDNA≥105拷贝/ml;HBeAg(-)者HBVDNA≥104拷贝/ml②ALT≥2×ULN;如IFN治疗,ALT≤10×ULN,TBIL<2×ULN③ALT<2×ULN但肝组织学KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死具有①并有②或③患者应进行抗病毒治疗;达不到上述标准者应监测病情变化,如持续HBVDNA阳性且ALT异常也应考虑抗病毒治疗
慢性乙型肝炎的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。对于慢性乙型肝炎必须采取以抗病毒为主的综合治疗,才能最大限度地抑制病毒复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,从而改善生活质量。对具体病人来讲,应在什么时间、什么情况下开始抗病毒治疗,这是一个不仅医生需要重视而且也必须取得病人充分理解和合作的问题。 当处于乙肝的免疫耐受期,也就是病原携带状态时,一方面,乙肝病毒并不能直接损害肝脏,另一方面,人体的免疫系统也不会对病毒发起攻击。这种相对稳定状态表现为肝功保持正常,此时,药物治疗不会取得任何效果。 一旦人体的免疫系统开始识别并对肝细胞内的病毒进行清除时,两者斗争的结果即肝炎发作,表现为肝功异常,如转氨酶的升高等。因此,转氨酶的升高虽非好事,但却能反映出人体对乙肝病毒的免疫功能在增强。此种情况下,应开始抗病毒治疗,一般当病人的转氨酶升高至正常值上限的 2 ~ 3 倍以上时,抗病毒治疗效果最好,而低度异常的转氨酶,抗病毒治疗的疗效较差。 切忌把抗病毒治疗理解为“降”病毒治疗。有些病人看到自己血清中存在千百万的病毒含量,便心急如焚,不管是否符合条件,盲目采用抗病毒治疗,这是不对的。因为病毒含量的多少与肝脏病变并不平行。相反,肝脏不存在病变时,病毒量最高;而转氨酶升高后病毒量却会降低。所以应否进行抗病毒治疗,还必须由医生决定。 当前国际上公认的抗乙型肝炎病毒的药物有干扰素和核苷类似物药物两大类,其中干扰素其治疗效果并不理想,仅有30%左右的有效率,且有较大的不良反应。而核苷类似物抗病毒药物存在疗程较长、且长期治疗导致病毒变异及耐药的问题。因此,只能在有经验的医生指导下,选择好治疗时机,恰当用药,密切观察,定期复查和随访,才会发挥抗病毒治疗的最大潜能。我们希望所有的肝炎病人都能得到及时、合理和有效的治疗,祝愿他们早日康复!
1、要戒酒:酒精不但直接损害肝脏,使病情加重,而且还可影响抗病毒药物的治疗效果。2、应注意适当的休息营养、合理的营养、保持良好的心态:慢性肝炎患者,不强调绝对卧床休息,可采取动静结合的方式进行活动,在肝功损害不重时,可以从事一般的家务劳动,可以散步,只是不要做十分剧烈的体力活动。3、应尽量避免引起疾病加重的诱因,如过度劳累、上呼吸道感染、饮食不当、腹泻、情绪的剧烈波动、损伤肝脏药物的应用等。我们在临床工作中经常碰到由于以上因素导致的肝病复发或代偿性的肝硬化出现失代偿。4、要树立信心,充分认识慢性肝炎治疗的长期性。不论是慢性乙型肝炎还是慢性丙型肝炎,治疗的时间,特别是抗病毒药物治疗时间,一般来讲,治疗的时间越长,治疗的效果越好,疗效越稳定。对于治疗效果欠佳或疗效出现较迟的病人,应树立信心,坚持用药。有时疗效就在坚持治疗中产生。不按时服药不但影响疗效,也会增加疾病治疗的难度,对抗病毒药物而言,易引起耐药的情况出现。5、要充分重视肝炎病人出现黄疸加深的危害性:肝炎病人一旦出现黄疸,就说明肝脏有明显的炎症,有肝细胞的坏死情况。当肝炎病人出现深度黄疸的时候应警惕由于大片肝细胞坏死导致的重型肝炎的可能性。重型肝炎是一种危及病人生命的严重疾病。因此,当肝炎病人出现黄疸时应及时卧床休息,尽快到医院救治。6、定期复查:除检查肝功能外,还要检查 B超,观察肝脏的大小,有无脾脏的增厚、门静脉的增宽等。对于抗病毒的病人还应该检查病毒复制水平和肝炎血清学指标的变化。